세상에 없던 신약: 아드릭세티닙 (Q702) 서사 2장의 시작과 함께

신약을 개발한다는 것은 하나의 서사를 만들어 나가는 것과 같다는 생각을 한다. 여러 선행자들의 발자국이 어지럽게 찍혀져 있는 길을 헤쳐 나가면서, 누구 하나의 발자국을 쫓아가는 것이 아니라 구간마다 다른 선행자의 발자국을 참고하면서 나의 길을 가다 보면, 어느새 미지의 영역에 발을 들여놓게 되고 새로운 세상을 열어가게 되는 과정이 마치 탄탄한 세계관을 바탕으로 한 서사가 시작되는 것과 유사하다.

임상 1상 보고서 (CSR) 수령과 함께 아드릭세티닙 서사의 세계관 설정이 드디어 공식적으로 완료되었다. 1상 결과를 확인하면서 서사의 주연인 아드릭세티닙의 성격과 특징, 그를 둘러싼 세계와 주변 인물들이 소개되었고, 앞으로 펼쳐질 서사의 프리퀄이 공개되기도 했다. 1장이 완료되면서 그 내용을 한 번 복기해 보는 것도 좋을 것 같다.

아드릭세티닙은 태생부터 특이했다. 암세포의 악성화를 막는다고 알려져 있던 AXL/MER 저해 기전과 항암 면역을 촉진한다고 알려져 있던 CSF1R 저해라는 기전이 합쳐져서 만들어졌기 때문이다. 이전에 다른 스토리에서 나왔던 캐릭터인 AXL/MER 저해제와 CSF1R 저해제가 하나로 합쳐진 특이한 특징을 가지고 만들어졌다. 임상 1상은 이렇게 만들어진 아드릭세티닙이 만들어진 의도대로 인체에서 작용하는지를 검증하는 데 1차적 의의를 가지고 있다. 즉 주연의 캐릭터 설정인 것이다.

아드릭세티닙은 고형암 환자를 대상으로 실시된 임상 1상에서 240밀리그램까지 투여되어 봤으며, 120밀리그램이 최적의 약효와 안전성을 보이는 용량으로 추천되었다. 이 과정에서 AXL/MER 저해제의 특징적 약동력학 마커와 CSF1R 저해제의 특징적 약동력학 마커가 동시에 용량 증가에 따라 움직이는 데이터를 보여주며, 제작의 의도대로 두 가지 특징을 모두 가진 캐릭터임을 증명하였다. 전임상 개발이라는 서사의 서문에서 이 두 가지 캐릭터가 모였을 때만 나타나던 중요한 기능이 있었다. 항암면역의 중요한 요소인 인터페론 감마의 증가가 임상에서도 확인될 것인지 여부가 중요했고, 임상 1상을 통해 말기 암 환자에서 인터페론 감마의 증가가 확인되었다.  주연 캐릭터의 가장 중요한 특징인 아드릭세티닙의 안전성도 임상 1상을 통해 확인되었다. 임상 1상에서 확인된 안전성은 이후 아드릭세티닙이 여러 미지의 영역으로 진출하는데 매우 중요한 기반이 된다.

임상 1상에서는 약동력학적 특징과 바이오마커의 변화 등을 주로 보여 주게 되었지만, 앞으로 있을 2장에서 어떤 서사가 만들어 질지에 대한 프리퀄도 조금씩 공개되었다. 여기에 등장한 중요한 캐릭터가 ‘키트루다’이다. 키트루다는 현존하는 최고의 면역항암제로 이미 대서사의 주인공이다. 아드릭세티닙과 키트루다의 만남을 통해 대서사에 또 다른 챕터를 만들어 나갈 수 있을지가 흥미진진한 부분이다. 1상에서 보여준 프리퀄에서는 일단 긍정적이다. 키트루다 내성을 보였던 위암 환자에서 아드릭세티닙/키트루다 병용을 통해 1년이 훌쩍 넘는 완전 관해 상태가 유지되고 있었기 때문이다. 이렇게 좋은 반응을 보여주는 환자를 효과적으로 찾아낼 수 있으면, 바로 새로운 챕터가 쓰여질 수 있다. 이런 환자를 찾아내는 방법으로는 보통 다양하고 많은 수의 환자를 환자 특징에 따라 여러가지 환자군 (바스켓이란 표현을 쓴다.)으로 나누어 임상을 진행하는 ‘바스켓 임상’이라는 2상이 기획되기도 한다. 정석이지만, 많은 비용과 시간이 필요하다. 현재 키트루다 대서사의 진행 상황을 볼 때, 좀 더 효율적이고 새로운 방법이 필요해 보인다. 이 부분은 아드릭세티닙 3장의 서사에서 다시 등장할 예정이다.

아드릭세티닙에게는 또 새로운 세계가 펼쳐지기도 했다. 전임상이라는 서문에서 잠시 보여졌던 혈액암 및 면역 질환에 대한 세계관이다. 아드릭세티닙이 급성 골수성 백혈병 (AML)에 좋은 효능을 보일 수 있다는 것은 전임상 단계부터 알고 있었다. 선행하던 AXL/MER 저해제들이 어느정도 효능을 보이는 것도 알고 있었지만, 급성 골수성 백혈병이라는 질환은 안전성 확보 없이 진입했다 큰 코를 다칠 수도 있다는 것도 잘 알고 있었다. 임상 1상을 통해 우월한 안전성을 확보한 이상, 이제 미지의 세계에 들어갈 수 있다. 마침 미국 MD앤더슨 암센터로부터 아드릭세티닙으로 베네토클락스/아자사이티딘이라는 약물과 함께 급성 골수성 백혈병에 1/2차 치료제로 사용하는 임상 제안이 들어왔고, 이는 더 없이 좋은 기회였다. 기전과 안전성을 바탕으로 새로운 캐릭터와 새로운 세계가 열린 것이고, 현재 이 세계의 서사는 순조롭게 진행되고 있다.

전임상에서 알지 못하던 새로운 세계가 열리기도 했다. 어느 날 미국 메이요클리닉으로부터 ‘조직구증 (Histiocytosis)’이라는 희귀 혈액암에 아드릭세티닙이 좋은 효과를 보일 것 같으며, 임상을 진행하고 싶다는 연락이 왔다. 여기서는 아드릭세티닙의 CSF1R 저해제로서의 기능이 주연이었다. 안전성이 확보된 이상 희귀 혈액암이라는 새로운 세계를 통해 빠른 허가로 이어질 수도 있는 웜홀이 열릴 수도 있는 것이다.

CSF1R 저해 기능과 AXL/MER 저해 기능이 모두 중요한 새로운 세계도 열렸다. 만성 이식편대숙주질환 (cGvHD)이다. 이식편대숙주질환은 급성 골수성 백혈병과 같은 환자가 완치를 위해 골수 이식을 받은 후 이식된 골수가 숙주인 환자를 공격해 생기는 일종의 면역 질환이다. 여기에 주요한 배경인물로 악사틸리맙이라고 하는 CSF1R 항체 치료제가 등장한다. 악사틸리맙은 2025년 초에 만성 이식편대숙주질환 치료제로 허가를 받고 빠른 성장세를 보이고 있다. 악사틸리맙은 효과적인 단핵구 조절을 핵심 기전으로 하고 있다. 아드릭세티닙은 CSF1R 저해제로서 악사틸리맙과 동일한 단핵구 조절 기전을 경구용 치료제로 보여 줄 수 있을 뿐 아니라, AXL/MER 저해를 통해 만성 이식편대숙주질환의 주요 병변인 섬유화를 억제할 수도 있다. 또한 급성 골수성 백혈병과 같은 잔존암 치료도 가능하니 완전히 새로운 세계의 주역이 될 수 있다. 만성 이식편대숙주질환 환자가 많은 유럽에서 임상 승인을 받은 만큼 서사 2장의 서막이 오른 셈이다.

이 모든 서사의 본격적 2장 시작은 이번에 종결된 1장에서의 안전성 및 기능 설정이 차근차근 빌드업 되었기에 가능한 것이다. 좋은 서사는 탄탄한 캐릭터와 세계관을 바탕으로 한다. 1장에서 만들어진 캐릭터와 세계관을 통해 2장에서 어떤 세계가 펼쳐질지 매우 기대된다.